高显华医生的科普号

长海医院“遗传性结直肠癌筛查防治中心”和“遗传性肿瘤家庭阻断中心”简介长海医院“遗传性结直肠癌筛查防治中心”和“遗传性肿瘤家庭阻断中心”于2019-1-20正式揭牌成立。该中心是由我院肛肠外科、生殖医学中心、消化内科、消化内镜中心、病理科和统计教研室共同整合而成。由李兆申院士任总顾问，长海医院生殖医学中心刘燕敏主任、肛肠外科二病区主任于恩达教授和病理科主任郑建明教授任顾问，肛肠外科主任张卫教授任中心主任，生殖医学中心副主任颜宏利教授、消化内科副主任杜奕齐教授、肛肠外科二病区徐晓东教授、病理科白辰光教授和肛肠外科高显华教授任中心副主任。计划通过整合医院各个科室的优质资源，资源共享，成果分享，共同提高；并建立遗传性结直肠癌数据库；深化基础研究的水平，全面提高我国遗传性结直肠癌的诊治水平；最终阻断该疾病遗传给下一代，全面提高我国的人口质量。结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。遗传性结直肠癌是由于可遗传的基因突变导致的，大约占所有结直肠癌的5-10%。遗传性结直肠癌主要包括以下几种，林奇综合征，家族性腺瘤性息肉病，黑斑息肉病综合征、幼年性息肉病综合征、锯齿状息肉病综合征、Cowden综合征和李法美尼综合征。通过各种筛查手段和基因检测，可以将这些患者筛选出来。然后通过规范化的随访监测、内镜和手术治疗，可以早期发现癌症，甚至预防癌症的发生。还可以预防家属发生癌症，并阻止该疾病遗传给下一代，进而改变一个家族的命运。我院在遗传性结直肠癌的诊治方面历史悠久，从上世纪80年代就在全国率先开始了相关的诊治工作。我院的崔龙、金黑鹰、郝立强和颜宏利教授等人先后从事林奇综合征的研究工作，并在2004年参与制定了第一部《中国人遗传性大肠癌筛查指南》。现在我院病理科已常规开展dMMR和BRAF突变检测筛查林奇综合征。我们还在全国率先开展全大肠切除+回肠储袋肛管吻合治疗家族性腺瘤性息肉病（FAP），近年来，徐晓东教授在FAP的诊治和家系管理方面也做了大量的工作。我院消化内科的杜奕齐教授等人在黑斑息肉病综合征和幼年性息肉病综合征等小肠疾病的诊治方面积累了丰富的经验，并牵头制定了《中国小肠镜临床应用指南》。从2018年1月起，我院高显华教授还开设了遗传性结直肠癌特色门诊（每周二下午），开展了遗传性结直肠癌的筛查和咨询工作。遗传性结直肠癌的警示表现(1) 结直肠癌的发病年龄<50岁；(2) 同时性或异时性多原发癌；(3) 合并其他脏器的癌症；(4) 多个亲属、连续几代受累；(5) 有遗传性结直肠癌家族史；(6) 具有MSI-H样组织学特征（粘液腺癌、印戒细胞癌、髓样癌、淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应）；(7) IHC提示dMMR（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2任一为阴性）；(8) 微卫星不稳定性检测结果为MSI-H；(9) 结直肠多发息肉（累计≥10个腺瘤性息肉；≥5个幼年性息肉；≥2个PJS息肉；≥ 5枚锯齿状息肉）。遗传性结直肠癌筛查诊治流程(1) 个人病史和家族肿瘤史采集: 病人填写初筛表，可疑病人由主管医师填写复筛表，并推荐病人做基因突变检测(2) 病理诊断：息肉的病理性质、 肿瘤有无粘液腺癌、印戒细胞癌、髓样癌、淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应等表现。(3) 结直肠癌的普查：所有肠癌病人术后常规行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的免疫组化(4) MSI检测：根据具体情况而定(5) 基因突变检测：单基因检测、多基因Panel检测(6) 突变基因的临床分类：数据库检索、计算机预测、家系共分离（基因型和表型）、功能学验证(7) 数据库的建立和家系图的绘制(8) 个人和家族成员随访监测方案的制定(9) 内镜下治疗和手术治疗(10)遗传学阻断（产前诊断和试管婴儿）

遗传性肿瘤基因阻断公益项目是由长海医院、上海亿康医学检验所有限公司（简称亿康基因）、丽珠医药集团共同发起的针对遗传性肿瘤家庭生育行动帮扶活动，活动将为期三年，为遗传性肿瘤家庭提供第三代试管婴儿医疗服务，并且减免绝大部分医疗费用，如丽珠医药集团免费提供促排药物、亿康基因公司减免胚胎基因检测费用、长海医院生殖中心提供专业的辅助生殖技术并减免治疗过程中的B超监测和激素监测费用。通过这些减免活动，可以使试管婴儿和基因检测的总费用由7-8万元下降至2万元左右，极大地减轻了患者的负担，从而帮助那些由于经济困难而无法行第三代试管婴儿的遗传性肿瘤家庭，为健康中国作出自己的贡献。1.资助对象的筛选遗传性肿瘤家庭只要满足以下条件，即可到本院申请享受此次活动：(1)经基因检测已明确夫妇一方或双方携带遗传性肿瘤易感基因致病胚系突变；(2)夫妇双方自愿参与本项目；(3)女方年龄≤45周岁；(4)经严格医学评估符合应用第三代试管婴儿辅助生殖技术的适应症，同时符合应用促排卵药物适应证且无禁忌证；(5)受助家庭经济条件困难；(6)现役军人或退役军人家庭，凭相应部门开具的证明，优先考虑。2.申请资助的流程(1)前往长海医院生殖医学中心或遗传性结直肠癌特色门诊（每周二下午）接受遗传咨询，初步判断是否符合入组条件；(2)如初步符合入组条件，则如实填写受助人申请表、医学评估表、知情同意书（见附件）；(3)根据上述三份书面材料，经专家组评估，最终确定能否入组；(4)向入组夫妇发放《受助人入组通知书》；(5)凭《受助人入组通知书》，进入第三代试管婴儿技术服务周期，并减免绝大部分费用。3.遗传性肿瘤遗传性肿瘤（包括遗传性肿瘤综合征）是指出生时先天就携带肿瘤致病基因突变，导致其后天患某些肿瘤的机会大大增加。根据美国国家癌症研究院统计，现已发现55种遗传性肿瘤及肿瘤综合征，如遗传性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、神经系统肿瘤、胰腺癌、副神经节-嗜铬细胞瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、肺癌、多发性内分泌腺瘤、神经纤维瘤病、视网膜母细胞瘤、多发性骨软骨瘤等。据估计，我国每年新发遗传性肿瘤病例约38万例，每年因遗传性肿瘤死亡病例约23万例。由于遗传性肿瘤具有家族聚集性特点，即家族中多人患癌，因此遗传性肿瘤给家庭带来的伤害远超散发性肿瘤，给病人本人、父母和家庭（家族）造成极大的心理压力和精神痛苦，给社会各方经济造成沉重负担。4.试管婴儿技术辅助生殖技术尤其是第三代试管婴儿技术，让遗传性肿瘤家族看到了希望。第三代试管婴儿技术指由卵母细胞胞浆内单精子注射受精得到的胚胎中取1至几个细胞，检测其染色体或致病基因位点，将染色体正常和不携带致病基因位点的胚胎移植入子宫，从而保证妊娠胚胎的正常，防止遗传病患儿的出生。第三代试管婴儿技术能帮助患病夫妇或未患病夫妇筛选出不携带遗传性肿瘤致病基因的胚胎，帮助这些家庭生育健康的婴儿（无癌宝宝），从根本上阻断遗传性肿瘤致病基因的垂直遗传，改善人口遗传素质，达到优生的目的。5.长海医院生殖医学中心简介长海医院生殖医学中心成立于2001年,2006年获批体外受精-胚胎移植（IVF-ET）试运行资质，2010年获IVF-ET、ICSI(卵胞浆内单精子注射）、AIH（夫精人工授精）正式运行资质。是华东地区规模较大、实力较强、发展较快的军队生殖医学中心。长海医院生殖医学中心是医院重点建设学科之一，科室以“军队计生所”为依托，形成覆盖生殖医学、妇产科、泌尿外科、生殖遗传等综合学科群，主系列团队66人，其中18人具有高级专业技术职务，42人具有博士、硕士学位。拥有1名中国工程院院士、2名“973”首席科学家、军队创新拔尖人才、上海市优秀学科带头人等领军人才。科室与世界试管婴儿发源地的英国剑桥大学、美国梅奥医学中心、美国加州生命试管婴儿中心、美国宾夕法尼亚大学建立密切合作。目前已接待来自加拿大、俄罗斯、澳大利亚、日本、布隆迪等17个国家和全国30多个省市的不孕不育患者并成功助其实现梦想。

一、遗传性结直肠癌的定义：遗传性结直肠癌是由于可遗传的基因突变导致的，大约占所有结直肠癌的5%。包括以下5大类：林奇综合征（Lynch综合征）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、黑斑息肉综合征（PJS）、幼年性息肉病综合征（JPS）和锯齿状息肉病综合征（SPS）。二、遗传性结直肠癌的的发生率有多高？大约20%结直肠癌患者有家族史，其中约15% 为家族聚集性结直肠癌，通常是由于共同的环境和饮食因素引起的；另外5%为遗传性结直肠癌。 三、遗传性结直肠癌的病因：1. 林奇综合征（Lynch综合征）：通常是由于错配修复基因（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）突变引起的。2. 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：通常是由于APC基因或者MUTYH基因突变引起的。3. 黑斑息肉综合征（PJS）：通常是由于LKB1基因（又称为STK11基因）突变引起的。4. 幼年性息肉综合征（JPS）：通常是由于SMAD4、BMPR1A基因突变引起的。5. 锯齿状息肉综合征（SPS）：具体突变基因还不清楚。四、遗传性结直肠癌的特征：与散发性结直肠癌相比，遗传性结直肠癌具有以下特征：（1）发病年龄更年轻 （通常小于50岁）；（2）多原发癌发生率高；（3）本人再次发生结直肠癌的概率高；（4）常有癌症家族史 ；（5）发生其它癌症的风险更高 。五、遗传性结直肠癌的检查详细收集家族癌症病史；行结肠镜检查了解患者有无结直肠息肉和结直肠癌；行胃镜检查了解有无食管、胃和十二指肠息肉；行小肠镜、磁共振小肠成像、小肠三维CT了解小肠有无息肉；行彩超、盆腔CT增强和盆腔MRI增强了解有无子宫内膜癌和卵巢癌；行其他检查了解有无其它部位的癌症和其他合并疾病；留取血标本或者唾液标本行基因检测。六、遗传性结直肠癌的诊断林奇综合征（Lynch综合征）：结直肠癌病史+任何一个错配修复基因（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）的胚系突变。家族性腺瘤性息肉病（FAP）：结直肠多发腺瘤性息肉+APC基因或者MUTYH基因胚系突变。黑斑息肉综合征（PJS）：当患者有以下两个或两个以上的特征时，可以做出PJS 的临床诊断：（1）两个或两个以上的Peutz-Jeghers 型小肠错构瘤样息肉 ；（2）口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的皮肤粘膜过度色素沉着 ；（3）PJS 的家族史。幼年性息肉病综合征（JPS）：对符合以下至少一项标准的个体考虑JPS的临床诊断：(1)至少3-5枚结肠幼年性息肉，（2）整个消化道发现多枚幼年性息肉，（3）具有JPS家族史和任何数量的幼年性息肉的患者。锯齿状息肉病综合征（SPS）：符合以下至少一项经验标准的个体应考虑锯齿状息肉病的临床诊断：（1）乙状结肠近端至少有5个锯齿状息肉，其中至少有2个息肉>10mm；（2）一级亲属有锯齿状息肉病，并在乙状结肠近端有任何数量的锯齿状息肉；（3）整个结肠有20枚以上任何大小的锯齿状息肉。七、遗传性结直肠癌的治疗通过筛查和基因检测，可以将遗传性结直肠癌患者筛选出来。然后通过规范化的随访监测、内镜治疗和手术治疗，可以早期发现癌症，甚至预防癌症的发生，从而延长生存时间。并且可以预防家属发生癌症，还可以阻止该疾病遗传给下一代。八、遗传性结直肠癌的预后如果不及时采取措施进行处理，病人本人和亲属可能发生多个部位的癌症；如果诊断及时，并采取相应的预防措施，可以早期发现甚至预防癌症的发生。九、遗传性结直肠癌的预防通过各种筛查手段和基因检测，可以将遗传性结直肠患者筛查出来，并采取相应的预防措施，可以阻止患者和家属得癌症，还可以阻止该疾病遗传给下一代。

1.林奇综合征（Lynch Syndrome）的定义：林奇综合征是指由于错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等）的胚系突变（图1）引起的一种遗传性结直肠癌。林奇综合征大部分是由于MLH1和MSH2的胚系突变引起的，两者分别占30%。另外有少量是由MSH6和PMS2的突变引起的，还有大约30%的患者的突变基因不明。图1. 基因的胚系突变和体系突变的区别。2.林奇综合征的特点：在2010 年之前，林奇综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 。它是一种常染色体显性遗传，即有50%的可能性会遗传给下一代，男女遗传的概率是一样的。林奇综合征容易得多种癌症（图2），包括：结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂癌、神经系统（胶质母细胞瘤）、小肠癌、皮脂腺癌、角化棘皮瘤等。它是最常见的遗传性结直肠癌综合征，大约占所有结直肠癌的3%。图2.林奇综合征患者容易得多种癌症。3. 林奇综合征的筛查：如果患者符合“阿姆斯特丹I 标准”或者“修订版的贝塞斯达标准”，则建议进一步行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。如果四个蛋白质任何一个为阴性，或者MSI检测为高度微卫星不稳定（MSI-H），则建议抽血行基因的胚系突变检测。但是，由于“阿姆斯特丹I 标准”和“修订版的贝塞斯达标准”的漏诊率很高，所以，现在国际上通用的NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。3.1 阿姆斯特丹I 标准（1990）(1) 家系中至少有3个人确诊结直肠癌，其中一个为另外两个的一级亲属（图3）；(2) 至少累及2代；(3) 其中1个发病年龄小于50岁；(4) 排除FAP。图3.亲属的分级3.2 修订版的贝塞斯达标准（2002）(1) 结直肠癌患者发病年龄小于50岁；(2) 同时性或异时性的结直肠癌或其它LS相关癌症，无论年龄；(3) 60岁以内发病的结直肠癌，伴MSI-H组织学特点（图4，如淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应、粘液腺癌/印戒细胞癌、髓样癌）；(4) 结直肠癌患者有一个及以上的一级亲属患LS相关癌，且其中一个发病年龄小于50岁；(5) 结直肠癌患者有两个及以上的一级或二级亲属患LS相关癌，不论年龄。图4.MSI-H样组织学特点。4.林奇综合征的警示表现：(1)结直肠癌的发病年龄<50岁；(2)同时性或异时性多原发癌；(3)合并其他脏器的癌症；(4)多个亲属、连续几代受累；(5)家族成员有已知的遗传性结直肠癌病史；(6)具有MSI-H样组织学特征的结直肠癌(淋巴细胞肿瘤浸润、Crohn样反应、印戒细胞癌/粘液腺癌、髓样癌)；(7)IHC检测结果为提示dMMR；(8)微卫星不稳定性检测结果为MSI-H5.林奇综合征的防治有林奇综合征警示表现者，建议病人本人行胚系基因突变检测(1)如果发现了一个MMR基因的胚系突变，其它的家族成员（1级亲属、2级亲属）都要接受基因突变检测有同样的致病性突变，按推荐方案进行规范筛查无致病性突变，按普通人群进行随访(2)如果家族成员拒绝基因检测，则要按照高危结直肠癌的推荐方案进行随访6.林奇综合征患者及胚系突变基因携带者的随访监测(1)结直肠癌：从20-25岁开始，每1-2年复查结肠镜；若家族中结肠癌初发年龄小于25岁，则筛查初始年龄较其提前2-5年。(2)子宫内膜癌与卵巢癌：建议每1-2年行子宫内膜活检、经阴道超声和血清CA125检测；出现可疑症状及时检查；已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术，因为筛查准确性低。(3)胃癌和小肠癌：从30-35岁开始，每1-2年行胃十二指肠镜检查。(4)肾盂癌和输尿管癌：从25-30岁，开始每年行尿常规检查。(5)中枢神经系统肿瘤：从25-30岁开始，每年行常规神经系统检查。(6)胰腺癌：缺乏有效的筛查手段。(7)乳腺癌：常规乳腺癌筛查。7.林奇综合征的遗传阻断有明确的胚系基因突变的林奇综合征患者，建议行试管婴儿或者产前诊断，筛选不含该突变基因的胚胎继续妊娠，以便阻止该疾病遗传给下一代。

结直肠息肉的手术方法有很多种，主要分为三大类，即结肠镜下切除、经肛门手术切除和开腹手术切除。结肠镜下切除术又可以分为：凝除术、钳除术、圈除术、内镜粘膜切除术（EMR）和内镜粘膜下剥离术（ESD）。绝大多数结直肠息肉不需要进行开腹手术，在结肠镜下就可以切除。小的息肉可以PSD热活检钳凝除（图1），较大的息肉则可以用PSD热活检钳钳除（图2）， 带蒂的息肉可以用圈套器圈除（图3）。而大息肉和扁平的息肉则需要行EMR或ESD。图1：结肠息肉凝除术：通过结肠镜插入一个带电的PSD热活检钳，通电后，利用电能产生的热量将息肉烫死。图2：结肠息肉钳除术：通过结肠镜插入一个带电的PSD热活检钳，将钳子的两个嘴张开后，夹住息肉，通电后，利用电能产生的热量将息肉切下来。切下来的标本取出后送病理检查。图3：结肠息肉圈除术：通过结肠镜插入一个带电的PSD圈套器，将圈套套在息肉的基底部，收紧圈套，通电后，利用电能产生的热量将息肉切下来。切下来的标本取出后送病理检查。什么是EMR？EMR，即内镜下粘膜切除术（Endoscopic Mucosal Resection）。EMR是一种在结肠镜下对无蒂的、平坦的息肉或早期癌症进行切除的新技术。它通过往粘膜下层注射液体（甘油果糖+肾上腺素+亚甲蓝）， 将息肉抬起，然后用圈套器将息肉完整圈除（图4）。图4：内镜下粘膜切除术（EMR）EMR的手术步骤1.观察病变的范围及形态，用结肠镜注射针在病变边缘将注射针刺入粘膜下层2.往粘膜下层注入液体(甘油果糖+肾上腺素+亚甲蓝)，使病变粘膜与粘膜下层分离，并完全形成隆起。如病变较大，可进行多点注射，以病变粘膜全部分离为准。3.退出注射针，插入圈套器，将病变隆起的粘膜连同病变周围的部分正常粘膜一并套入圈套器内。4.接通高频电发生器，将圈套器内的病变完整切除。5.观察创面有无出血，如有少许渗血，可在创面喷洒肾上腺素生理盐水止血；也可用钛夹夹闭创面止血。EMR有什么优势？1、在结肠镜下将一些体积较大的、扁平的息肉切除，避免了开腹手术；2、可以完整地切除肿瘤，疗效确切，复发率低；3、并发症少，创伤小、恢复快、住院时间短、节约治疗费用。 哪些病人适合行EMR？1、结直肠息肉：包括宽基底的息肉、平坦型息肉、凹陷型息肉、侧向生长型息肉。2、早期的结直肠癌：没有淋巴结转移的早期结直肠癌均可以通过EMR彻底切除。EMR术后的注意事项1、如果是分块切除的，建议术后1月内复查结肠镜检查，检查是否有肿瘤残余。2、大的结直肠息肉癌变的风险较高，如果术后病理报告提示为息肉癌变，需要进一步行开腹手术。 3、术后发生肠穿孔、肠出血的概率较高，还有部分息肉术后会出现迟发性穿孔出血，所以术后禁食时间应更长一些。什么是ESD？ESD，即内镜粘膜下剥离术（Endoscopic Submucosal Dissection）。ESD是一种新型的治疗结直肠巨大息肉的方法。它通过在病变下方的粘膜下层注射液体（甘油果糖+肾上腺素+亚甲蓝），将病变抬高，然后用IT刀或flex刀在病变的周围和底部逐渐切割，最后将病变完整切除（图5,6）。图5：内镜粘膜下剥离术（ESD）手术过程示意图图6：内镜粘膜下剥离术（ESD）ESD的优势1.在切除巨大的平坦型息肉方面优于EMR：EMR一次只能切除一个直径小于2厘米的平坦型息肉，对于直径大于2厘米的平坦型病变，则只能通过分片切除，使肿瘤容易复发，切下来的病变破碎也不能进行准确的病理检查。而ESD却可以一次完整地将巨大的息肉切除下来，减少了肿瘤的残留和复发。2.将完整切除的病变组织送做病理检查，可以明确肿瘤的性质和程度。3.创伤小、恢复快、住院时间短，最大限度的保留正常消化道功能，特别适合于全身情况差的老年人。4.避免了开腹手术带来的各种并发症，生活质量明显提高。哪些病人适合做ESD？1.巨大平坦型息肉或无蒂的结直肠息肉：超过2cm的息肉，尤其是平坦型息肉。2.早期结直肠癌：局限在粘膜层和粘膜下层、没有淋巴转移的早期癌，可以通过ESD切除，可达到外科手术同样的治疗效果。3.粘膜下肿瘤：如结直肠间质瘤、类癌等。如位置较浅（来源于粘膜肌层和粘膜下层），通过ESD可以完整切除。ESD术的注意事项1、 ESD手术难度大，手术时间长，手术过程中需要患者不断地改变体位，患者应按照医师的指导密切配合好。同时，平稳地进行胸式呼吸，避免腹式呼吸，以便将息肉暴露好，方便术者操作。2、怀疑癌变的结肠息肉慎行ESD术。ESD仅适用于T1期大肠癌，T2、T3期大肠癌不适合行ESD。3、大的结直肠息肉癌变的风险较高，如果术后病理报告提示为息肉癌变，需要进一步行开腹手术。4、术后发生肠穿孔、肠出血的概率较高，还有部分息肉术后会出现迟发性穿孔出血，所以术后禁食时间应更长一些。本文系高显华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

 2023年五一国际劳动节刚过，长海医院生殖医学中心就连续传来2个喜讯。2个家族性腺瘤性息肉病（FAP）的家庭在长海医院生殖医学中心的帮助下，先后成功生下“无癌宝宝”。其中一例是通过第三代试管婴儿技术（胚胎植入前基因检测，PGT）实现的，另一例是通过无创DNA产前检测技术实现的。现将两例患者的相关情况报道如下。一、病情介绍1.病例一：FAP患者刘先生的妻子通过第三代试管婴儿技术成功生下健康宝宝。32岁的公司白领刘先生结婚5年多了，一直不敢生小孩。因为他在22岁时就被确诊为家族性腺瘤性息肉病（FAP）伴直肠癌。而且，他的亲属中也有多人得了这个病，他的爷爷、爸爸、叔叔以及姑妈均患此病。爷爷40多岁死于FAP伴发的升结肠癌；爸爸30多岁就得确诊了FAP伴直肠癌，而且已经行全大肠切除术；叔叔和姑妈都在20岁左右就确诊了FAP，全结肠内有数百枚息肉，每3-6个月就要做一次结肠镜下结肠息肉切除术。刘先生诉说自己22岁因为FAP伴直肠癌到长海医院肛肠外科找张卫主任，进行了腹腔镜辅助全大肠切除术+回肠储袋肛管吻合术+末端回肠造口术，半年后行回肠造口还纳。28岁时又因为腹腔内巨大硬纤维到长海医院冯翔教授处再次行手术治疗。他特别担心自己的小孩会遗传这个家族性疾病，一年前，他怀着忐忑不安的心情，来到长海医院肛肠外科开设的遗传性结直肠癌特色门诊，找到高显华教授，咨询是否有办法生一个健康的宝宝。高显华教授指导他抽血进行了遗传性结直肠癌相关基因的基因突变检测，检测到了APC基因的致病性的胚系突变。然后告诉刘先生，他可以通过第三代试管婴儿技术（试管婴儿+胚胎植入前的基因检测），生下一个健康的宝宝。接着，刘先生找到了长海医院生殖医学中心的颜宏利主任，颜主任给他精心制定了一个治疗计划。在颜主任的指导下，刘先生和妻子于2022.8开始进行了试管婴儿治疗，获得了6枚不携带致病基因的正常胚胎，选择2枚优质胚胎移植，最终1枚胚胎移植成功。并于2022.12月（孕16周）进行了无创DNA检测，证实胎儿未携带APC基因的突变，并于2023.5.1成功生下一名健康的宝宝。小宝宝非常活泼可爱，全家人脸上都充满了笑容。目前还保存了4枚正常胚胎以备生育二胎和三胎。2.病例而：FAP患者罗女士通过无创DNA产前检测技术成功生下健康宝宝。罗女士，30岁，在14岁时就被确诊为家族性腺瘤性息肉病（FAP），其父亲和奶奶均为FAP患者。为了摆脱家族癌症遗传的魔咒，她和丈夫一起来到了长海医院生殖医学中心开设的“遗传咨询专病门诊”，向颜宏利主任寻求帮助。颜主任首先给她和父亲实施了二代测序的基因突变检测，均检测到了APC基因的致病性胚系突变（APCc.3340CàT）。另外，由于她不愿意实施试管婴儿技术，颜主任为她选择了无创DNA产前检测技术，在怀孕9周和16周时，分别抽血罗女士的血液，并从中提取出胎儿的DNA进行基因突变检测，均未检测到APC基因的突变，证实该胎儿未遗传这个疾病，故决定继续妊娠，并于2022年5月通过剖腹产成功生下一名健康宝宝。于2023年5月罗女士夫妇带着一周岁的宝宝来向颜主任当面致谢。 二、家族性腺瘤性息肉病（FAP）介绍家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种由APC基因的胚系致病性突变导致的遗传性癌症综合征；其在人群中的发病率为2-3/10万，新生儿中发病率约为1/（6850-23700）。典型的FAP表现为结直肠内有超过百枚的腺瘤性息肉，即经典型FAP（CFAP），患结直肠癌的终生风险达100%，平均癌变年龄35-40岁。表型较轻的患者，息肉数量较少，被称为轻表型FAP（AFAP）。FAP患者息肉的典型表现为密集分布的、小的、宽基底息肉或无蒂息肉，偶尔呈带蒂息肉或出现息肉癌变。约70%的FAP患者有肠外表现，包括：胃十二指肠息肉和癌、甲状腺癌、脑肿瘤（通常是髓母细胞瘤）、肝肿瘤（肝母细胞瘤）、胰腺癌、硬纤维瘤、先天性视网膜色素上皮细胞肥大（CHRPE）、牙齿异常、骨瘤、纤维瘤、肾上腺肿块、表皮样囊肿和脂肪瘤等。大约有10%–25%的FAP患者会出现硬纤维瘤，常由手术引起，是FAP患者除结直肠癌以外的最常见死因。FAP是一种常染色体显性遗传性疾病。一旦有一个病人发病，其子女就有50%的可能性遗传疾病，而患者的兄弟姐妹也有一半机会得FAP。所以，FAP病人的家属需要通过结肠镜检查进行筛查，一旦发现出现FAP，应尽早手术切除，以免随着时间的延长而发生癌变。约2/3的FAP患者的突变基因来自父母遗传，其余1/3的FAP患者并不是遗传自父母，而是由于新的基因突变引发的。FAP患者的大肠息肉为腺瘤性息肉，属癌前病变。如果未及时治疗，FAP患者的大肠息肉几乎100%发生癌变。FAP引起的结直肠癌大约占所有结直肠癌患者的1%。病人在出生时并无结直肠息肉，多数在15岁前后出现息肉，初起时息肉为数不多，随着年龄增长而增多，在病人青少年期整个大肠有成百上千个息肉。息肉越大越容易发生癌变。FAP如果未及时治疗，每一病例都将100%发生癌变。FAP的息肉大多在30多岁时发生癌变，未治疗者平均死亡年龄在42岁左右。我们可以通过及时处理胃肠道息肉和预防性全结肠切除术、全大肠切除术，防止消化道肿瘤（结直肠癌、胃癌和十二指肠癌）的发生。通过定期进行各种检查，可以早期发现癌症，改善预后。还可以通过产前诊断和第三代试管婴儿技术，阻止FAP遗传给下一代。    三、长海医院遗传性结直肠癌筛查防治中心和遗传性肿瘤家庭阻断中心简介遗传性结直肠癌是由于可遗传的基因突变（即：胚系基因突变）导致的，大约占所有结直肠癌的5%。包括以下5大类：林奇综合征（Lynch综合征，遗传性非息肉病性结直肠癌）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、黑斑息肉综合征（PJS）、幼年性息肉病综合征（JPS）和锯齿状息肉病综合征（SPS）。遗传性结直肠癌具有以下危害：（1）发病年龄年轻；（2）病人再次发生结直肠癌的概率高；（3）病人发生其它癌症的风险高；（4）病人的亲属容易发生多种癌症；（5）有约50%的可能性会遗传给下一代。通过各种筛查手段和基因检测，可以将这些患者筛选出来。然后通过规范化的随访监测、内镜和手术治疗，早期发现癌症，甚至预防癌症的发生。还可以预防家属发生癌症，并阻止该疾病遗传给下一代，进而改变一个家族的命运。目前，国内各大城市的肿瘤医院和三级甲等综合性医院都开始重视遗传性结直肠癌的筛查防治工作。我院从2018年1月起，已经开设了遗传性结直肠癌特色门诊，开展了遗传性结直肠癌的筛查和咨询工作。为了全面提高遗传性结直肠癌的诊治水平，长海医院肛肠外科和生殖医学中心、消化内科、消化内镜中心、病理科和统计教研室通力合作，共同成立长海医院“遗传性结直肠癌筛查登记中心和遗传性肿瘤家庭阻断中心”。该中心由中国工程院院士李兆申教授任总顾问，肛肠外科二病区主任于恩达教授和病理科主任郑建明教授任顾问，肛肠外科主任张卫教授任中心主任，颜宏利、杜奕齐、徐晓东、白辰光和高显华教授任中心副主任。通过整合医院各个科室的优质资源，提高我院遗传性结直肠癌的诊治水平；并建立遗传性结直肠癌数据库；深化基础研究的水平，提高临床诊治水平；最终阻断该疾病遗传给下一代，全面提高我国的人口质量。 四、长海医院生殖医学中心介绍长海医院生殖医学中心成立于2001年,是全国和全军最早获批开展人类辅助生殖技术的医疗机构之一，也是2003年全军首批计划生育优生优育技术研究所四家挂牌的核心组成单位。中心技术力量雄厚，软硬件设施齐全。安全实施人类辅助生殖技术20年，目前能够开展第一代、第二代及第三代试管和生育力保存及修复等全面的辅助生殖技术，2018年以来获批了遗传性肿瘤筛查和基因阻断中心、罕见病基因阻断中心和耳聋基因阻断网络单位等资质，也是中国优生优育协会“生育力保存与修复”主任委员单位。中心多次荣获集体三等功和基层建设先进单位等荣誉。中心下设生殖遗传、生殖内分泌、生殖免疫、生殖男科、宫腔镜和中医辅助生殖等多个亚专业团队，全方位开展体外受精-胚胎移植及衍生的技术、胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术、女性生育力保存相关技术、宫腔镜腹腔镜微创手术、复发性流产的诊治、富血小板血浆宫腔灌注、精子卵子及胚胎冷冻、胚胎辅助孵化、男性不育显微手术治疗等，尤其在高龄、子宫内膜异位和卵巢功能低下等特殊人群形成诊疗特色；在稀少精子冷冻、严重少弱精的规范化治疗和高压氧治疗子宫内膜菲薄等方面取得突破。中心与国内、国际高水平生殖医学专家团队强强联盟，在个体化精准诊疗、微刺激IVF自然周期、高龄和卵巢功能低下不孕诊疗等方面保持领先水平，临床妊娠率在50%以上。五、长海医院遗传性肿瘤家庭阻断的慈善项目为了减轻遗传性肿瘤患者行试管婴儿的经济负担，长海医院生殖医学中心主任颜宏利教授联合爱心企业，牵头成立了“遗传性肿瘤基因阻断帮扶公益行动”项目，为经济困难的家庭减免了大量费用，将实施试管婴儿+基因检测的总费用由7-8万元下降至2万元左右。目前已成功帮助50多个遗传性肿瘤家庭（含20多个PJ综合征家庭和2个FAP家庭）成功诞下了“无癌宝宝”。 (上海长海医院肛肠外科生殖医学中心报道)

结直肠癌患者术后随访诊治手册1.出院后饮食原则病人出院后一定要加强营养，一方面是促进病人切口的愈合和全身功能的恢复，另一方面是为后续可能要进行的放化疗做好准备。术后2-4周的饮食以半流为主，有粥、馒头、包子、汤面、米线、馄饨等，菜有肉末、菜泥、鱼肉、虾、瘦肉、炖蛋和蒸蛋等，采用蒸、煮、炖方法烹制。术后4周以上基本恢复到术前的正常饮食。但是要注意蔬菜要切碎一些，水果要嚼烂一点，不要吃糯米类的食物。2.何时拆线？出院后每2-3天更换伤口表面的纱布，保持伤口干燥，一般建议手术后14天左右拆线。拆线后3天自行去除伤口表面的纱布，拆线后1周即可洗澡。3.何时拔除造口的支撑棒？中低位直肠癌的患者通常会有末端回肠的袢式造口，袢式造口的支撑棒一般建议在手术后2周后，到我院造口门诊来拔除。4.结直肠癌术后为什么要进行化疗？结直肠癌可以向四周扩散和向远处转移，手术只能将原发肿瘤及其附近的淋巴结切除。远处的肿瘤细胞无法通过手术切除，成为复发和转移的根源。这些肿瘤细胞需要通过化疗来杀死，所以手术后部分病人还需要行化疗。5.哪些结直肠癌病人术后还需要化疗？一般来说，I期结直肠癌一般不需要化疗，Ⅱ期、Ⅲ 期和Ⅳ期结直肠癌通常需要化疗。但是没有高危因素者的Ⅱ期结肠癌，可以不化疗或者接受氟尿嘧啶类药物的单药化疗，并随访观察。6.结直肠癌常用的化疗方案有哪些？1)FOLFOX：是结直肠癌的标准化疗方案。以奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶为主要的化疗药。每2周一次，共12次，持续6个月。2)卡培他滨：口服吸收后通过代谢转变成5-氟尿嘧啶，发挥抗癌作用。一般为：每次1.5g，2/日，吃2周，停1周，3周一个疗程，共持续6个月。3)CapeOX：即卡培他滨+奥沙利铂，用法同上，持续6个月。4)FOLIRI：以伊立替康代替FOLFOX中的奥沙利铂，常用于耐药的或复发性结直肠癌的治疗。7. 哪些病人需要行放疗？T3-4或N1-2距肛缘≤12cm的直肠癌，推荐术前行新辅助放疗+化疗，如术前未行新辅助放疗，术后建议行辅助放疗+化疗。结肠癌一般不行放疗。8.放疗要做多长时间？术后放疗一般需要做5-6周，每周做5天。放疗期间同时服用卡培他滨可以增强放疗的疗效。9.结直肠癌的靶向治疗转移性结直肠癌患者可以考虑使用靶向药物。目前常用的靶向药有西妥昔单抗、贝伐珠单抗和瑞戈非尼。西妥昔单抗仅适用于RAS和BRAF基因野生型的患者。瑞戈非尼是一个口服的靶向药物，推荐用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合行贝伐珠单抗、西妥昔单抗治疗的患者。10.结直肠癌术后为什么要定期复查？经过手术、放疗和化疗等治疗后，结直肠癌仍然有复发和转移的风险。所以，术后一定要坚持复查，以便早期发现结直肠息肉、复发或转移，并及时处理。11.何时复查？1)术后2年内：每3个月复查一次；2)术后3-5年：每6个月复查一次；3)术后5年以后：每年复查一次。 12.复查需要做哪些检查？1)直肠指诊2)血CEA（癌胚抗原）、血CA19-93)结肠镜：一般每年一次。如果术前因为结肠梗阻或其它原因，结肠镜未能检查全部的结肠（未插镜至盲肠），则建议手术后3个月复查结肠镜检查，以明确其它部位有无结肠息肉或结肠癌。4)胸部CT平扫5)肝脏磁共振增强6)盆腔磁共振增强（适用于直肠癌）、腹部CT增强（适用于结肠癌）

大肠息肉一定会变成癌吗？当肠镜检查发现大肠息肉后，相信所有的病人都会问同样的问题：我的息肉会癌变吗（图1）？并且或多或少会为此焦虑不安。实际上，95%的结直肠癌是由息肉演变而来的，但是只有不到10%的腺瘤性息肉会发生癌变，有些息肉容易发生癌变，有些则不会发生癌变。根据息肉的性质不同，大肠息肉分为炎性息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉。炎性息肉和增生性息肉一般不会发生癌变；而腺瘤性息肉则可能发生癌变。最近的研究也表明，长期以来被认为是良性的一些息肉也可能发展成为癌。出于这个原因，医生通常会把结肠镜检查时发现的所有息肉统统切除。哪些息肉容易发生癌变？根据大体形态的不同，腺瘤性息肉又可以分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和绒毛管状腺瘤（混合型）。管状腺瘤癌变率最低，而绒毛状腺瘤癌变率最高。根据异型性的不同，腺瘤性息肉又可以分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，后者发生癌变的风险更高。另外，恶变率还和息肉的大小有关，直径小于1cm、1-2cm和大于2cm的恶变率分别为1%、10%和35%。直径小于2cm的绒毛状腺瘤，其恶变率为10%，大于2cm的恶变率则高达53%。最新的研究结果表明，锯齿状腺瘤也非常容易发生癌变，应当引起重视。图1：我的息肉会癌变吗？大肠息肉是怎么发展成大肠癌的?美国约翰霍普金斯医院的科学家们描绘了大肠息肉演变为大肠癌的过程（图2）。大肠粘膜在各种致癌因素的作用下，大肠粘膜出现过度增生；过度增生粘膜慢慢形成了小的腺瘤性息肉；息肉逐渐长大，就形成了大的腺瘤性息肉； 接着出现异型增生；当异型增生的肿瘤细胞侵入粘膜下层，就变成了早期大肠癌；肿瘤细胞继续在肠壁内由里向外生长，然后侵犯肠壁外的组织，还可以沿着淋巴管和血管向远处转移，这就形成了中晚期大肠癌。图2：大肠息肉演变为大肠癌的过程。异型增生是一种异常的细胞增生，也是大肠癌的另一种癌前状态。美国约翰霍普金斯医院的科学家们还阐述了参与大肠息肉癌变过程的基因。他们认为，大肠息肉和大肠癌的发生发展是基因突变或其他化学修饰的结果。基因突变导致抑癌基因的失活或促癌基因的激活，进而导致大肠息肉癌变。APC、K-ras、Bat-26和P53等基因参与了大肠息肉发生癌变这一过程（图3）。早期的腺瘤性息肉发展成为晚期的腺瘤性息肉预计需要约2-5年。同样，晚期的腺瘤估计需要约2-5年才能发展成为早期大肠癌。图3：参与大肠息肉癌变过程的基因。从大肠息肉发展成为大肠癌需要多长的时间？ 从腺瘤性息肉发展成为大肠癌到底需要多长时间，没有办法来精确测量。只能根据一些临床资料进行分析，据估计腺瘤性息肉发展成大肠癌一般需要5-10年的时间。如何阻止肠癌的发生？服用阿司匹林可以降低大肠息肉的发生率，但是这种作用比较有限，而且还可能引起消化道出血，所以，目前阿司匹林并未常规用于大肠息肉的预防。腺瘤性息肉的发生癌变的具体机制目前仍不清楚，所以仍没有有效的药物预防措施。为了有效地预防大肠息肉发生癌变，最好的办法就是对结肠镜下发现的大肠息肉全部摘除，并定期随访，这样就能预防大肠癌的发生了。

什么是大肠息肉？大肠息肉是指大肠粘膜表面的隆起性病变（图1），在没有明确病理性质之前，统称为大肠息肉。大肠息肉包括结肠息肉和直肠息肉。大肠息肉可能是良性的，也可能是恶性的；而且良性的大肠息肉也可能发展成为恶性的大肠息肉。大部分大肠息肉呈乳头状或半球形突出于大肠粘膜表面（图2A）；也有些大肠息肉呈片状，像地毯一样铺在肠腔表面，称为侧向生长型息肉（图2B）；还有部分息肉隆起不明显，称为平坦型息肉（图2C）。平坦型息肉不容易发现，容易漏诊，需要进行特殊的染色才能发现（图2D）。根据息肉有无蒂，又可以分为有蒂息肉、亚蒂息肉和无蒂息肉（图3）。图1：结肠息肉。图2：不同外观的大肠息肉。图3：有蒂息肉、亚蒂息肉和无蒂息肉。大肠息肉有哪些类型？根据息肉的病理性质，可以将大肠息肉分为炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉和其它类型的息肉。炎性息肉和增生性息肉为良性病变，不会发生癌变。腺瘤性息肉又可以分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和混合型腺瘤。腺瘤性息肉可能发生癌变，尤其是绒毛状腺瘤的癌变率更高。（1）增生性息肉：增生性息肉是最常见的一种息肉，又名化生性息肉。分布以远侧大肠为多，一般均较小，直径很少超过1厘米，其外形为粘膜表面的一个小滴状凸起，表面光滑，基底较宽，常常为多发性息肉。增生性息肉不发生恶变。（2）炎症性息肉：炎症性息肉又名假息肉，是肠粘膜长期慢性炎症引起的息肉样肉芽肿，这种息肉多见于溃疡性结肠炎，慢性血吸虫病，阿米巴痢疾及肠结核等病的病变肠道中。常为多发性，多数较小，直径常在1厘米以下，病程较长者，体积可增大。外形多较窄、长、蒂阔而远端不规则。有时呈桥状，两端附着与粘膜，中段游离。（3）腺瘤性息肉：结肠腺瘤是大肠的良性上皮肿瘤。根据组织学结构分成三种类型即管状腺瘤、绒毛状腺瘤及混合型腺瘤。1）管状腺瘤：是圆形或椭圆形的息肉，表面光滑或有分叶，大小不一，但大部分直径在1厘米以下。80%有蒂。其癌变率在1%~5%左右。2）绒毛状腺瘤：较管状腺瘤少见，绝大多数为单发。一般体积都较大，直径大多在1厘米以上，大部分为广基，约10~20%可以有蒂。表面呈暗红色，粗糙或呈绒毛状突起或小结节状，质软易碎，触之能活动，如触及硬结或固定，则表示有癌变可能。分布以直肠最多，其次为乙状结肠。其癌变率是管状腺瘤的10倍以上。3）混合型腺瘤：是同时具有上述两种结构的腺瘤。其癌变率介于管状腺瘤与绒毛状腺瘤之间。（4）其它类型：如幼年性息肉、淋巴性息肉和锯齿状息肉。最新的研究表明，大约有15-20%的大肠癌是由锯齿状息肉转变而来，其癌变率甚至比腺瘤性息肉还要高。结直肠息肉的病因有哪些？大肠息肉很常见，病因目前尚不清楚，可能与遗传、年龄、饮食（高蛋白、高脂肪、辛辣饮食）、吸烟、酗酒等因素有关。有家族史的人群发病率高，大肠息肉患者的直系亲属的发病率比正常人群高4倍。此外，大肠息肉的发病率与年龄有密切关系，年龄越大，发病率越高。40岁以下人群的发病率为 20％-30％，而40岁以上人群的发病率则上升为40％-50％。怎样才能早期发现大肠息肉？大约有95%的大肠癌是由大肠息肉演变而来的。所以，早期发现并处理大肠息肉可能预防大肠癌的发生。结直肠息肉早期几乎没有任何症状。当息肉增大到一定程度后，才会出现腹痛、便血、腹泻等表现，但是此时息肉往往已经发展成为了大肠癌。所以，要早期发现大肠息肉，必须行结肠镜检查。建议50岁以上的人群常规行结肠镜检查。如何判断大肠息肉的良恶性？大肠息肉可能是良性的，也可能是恶性的；而且大约有10%的良性大肠息肉会发展成为大肠癌。怎样判断大肠息肉是良性还是恶性？良性息肉恶性息肉大小小大，直径大约2cm的息肉癌变率高是否有蒂有蒂无蒂或亚蒂外形光滑分叶状或表面凹凸不平基底较窄较宽，或者呈扁平状质地质软质硬，脆，触之易出血活动度活动度好推之不动息肉表面有无溃疡无有肠系膜淋巴结不发生淋巴结转移常伴肠系膜淋巴结转移行结肠镜检查时，通过综合分析以上几点就可以初步确定大肠息肉的性质。但是上述方法的准确性不是很高，为了准确地判定息肉的病理性质，应当取活检送病理检查。但是需要注意的是，由于活检取材量较少、取材深度和取材部位的局限性，可能会导致漏诊和误诊。如果活检病理报告为恶性，则可以证明息肉为恶性。如果活检病理报告为良性，也不能完全排除恶性的可能。特别是临床高度怀疑恶变的息肉，需要反复多次取活检以便明确诊断。如果能将息肉完整切除后送病理检查，则病理诊断的准确性可以达到100%。

结直肠息肉一经发现，应尽早手术切除。具体原因如下：1) 虽然大部分息肉是良性的，但是随着时间的延长，良性息肉会逐渐长大，当长大到一定的程度时，就会演变成结直肠癌。如果早期及时通过手术切除了结直肠息肉，就可以阻止它们演变成结直肠癌。2) 即使息肉没有发生癌变，息肉越大，肠镜下切除的难度越大，风险也越大，所以越早切除息肉越安全。3) 结肠镜下很难判断息肉是良性的还是恶性的，所以要尽早在结肠镜下摘除息肉，并将切下来的息肉送到病理科在显微镜下化验，进而明确息肉有没有变成肠癌，对指导下一步的治疗具有很重要的意义。4）但是对于直径小于5mm的息肉，尤其是位于直肠和乙状结肠的小息肉，并不一定需要急于切除，可以每年复查一次结肠镜检查，在复查结肠镜时将息肉切除也可以。本文系高显华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。